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        1類新藥二十碳五烯酸乙酯報告 及(Vascepa及Epadel)的品種研究

        2021-08-17 05:53:52

        目前國外上市的多烯酸乙酯藥品有三種EpadelLovaza、VascepaEpadelVascepa有效成分均為高純度二十碳五烯酸乙酯(EPA-E),但Epadel含有少量二十二碳六烯酸乙酯(DHA-E)Lovaza有效成分為高純EPA-E與DHA-E,三種產品均未在國內上市,此外,Omthera公司的產品Epanova現處于三期臨床研究,其活性成分為50-60%EPA與15-25% DHA。

        國內批準的多烯酸乙酯藥品適應癥為調血脂藥具有降低血清甘油三酯和總膽固醇的作用,用于高脂血癥,有效成分為EPA-E與DHA-E上世紀90年代,源自魚油的多烯酸乙酯藥品良莠不齊,市場上大多數產品純度低,導致不理想,甚至出現了一些不良反應的案例。因此,多烯酸乙酯藥品一度被國內臨床醫學及藥學專家視為保健品,甚至被臨床淘汰。

        在歐美國家,低含量的“深海魚油”不被承認是藥品,只有有效成分EPA-E、DHA-E含量達到84%以上的才能作為藥品。這種情況引起了國內重視,1998年12月,多烯酸乙酯藥品通過國家藥典委員會的復審,并開始起草藥品標準,2000年頒布的標準將EPA-E、DHA-E的總含量提高到不少于55%。國內有幾十家藥企在多烯酸乙酯藥品含量為55%的低水平下重復生產了許多年。2004年百慧生化制藥有限公司依靠自主創新研制成功高DHA型高含量Ω-3脂肪酸乙酯藥品的新生產方法和設備,已成功的批量生產出高含量多烯酯乙酯,并依此提升了中國國家標準,使其達到歐洲藥典水平,在中國率先上市銷售。2005年多烯酸乙酯藥品新標準發布實施后,其中多烯酸乙酯藥品的有效成分(EPA-E與DHA-E總和)55%提高到84%以上,技術難度高、資金投入大,全國生產多烯酸乙酯藥品的企業已由50余家減少到目前的一兩家。多烯酸乙酯藥品質量達到歐洲藥典及美國FDA批準的同類處方藥的質量水平,產品的純度更純、雜質減少,對增加產品的和減少副作用有重要意義。

        2.Epadel品種研究報告

        持田制藥公司的高純度二十碳五烯酸乙酯1990年獲準在日本上市,商品名為Epadel,適應癥為動脈硬化性閉塞癥,規格Epadel Capsule 3001994年又批準適應癥是高脂血癥。1999年增加無縫膠囊(Epadel S 300  600),2004年推出Epadel S 900Epadel是處方藥,屬于日本醫保用藥,該產品含EPA乙酯96%以上。在新適應癥開發上,Epadel治療非酒精性脂肪性肝炎的二期臨床試驗在美國進行。

        2012年日本藥監部門決定持田制藥公司Epadel向OTC藥物轉換將在滿足一定的條件下批準,包括實施適當的用法研究。這在OTC藥物中是罕見的,評論家認為Epadel不會很快獲批為OTC藥物,但這對持田制藥公司是一個好消息。

         

        Epadel化學名:5,8,11,14,17-Eicosapentaenoic acid, ethyl ester, (all-Z)- [CAS]

        結構式: 

        CAS登記號:86227-47-6

        Epadel關鍵臨床研究

        上市前驗證試驗

        閉塞性動脈硬化癥

        試驗設計:隨機、雙盲、用量比較試驗。對象:慢性動脈閉塞癥患者24例。試驗方法:飯后經口分3次給予2組試驗對象1800mg/日和2700mg/日劑量6周。淘汰已接受外科治療4周以上、藥物治療1周以上的的病例。

        結果:對給予本藥的慢性動脈閉塞癥患者,潰瘍縮小效果以及自覺癥狀的改善作用2個劑量幾乎等同(Wilcoxon秩和檢驗)。另外,雖然沒有統計學上的有意義的差異,但是1800mg/日給藥組沒有確認的副作用,2700mg/日給藥組有2例(15.4%)副作用被確認。

        高脂血癥

        試驗設計:隨機、雙盲、用量比較試驗。對象:高脂血癥患者65例。試驗方法:經口分3次給予2組試驗對象1800mg/日和2700mg/日劑量8周。

        結果:對總膽固醇的效果兩組幾乎等同,對甘油三酯,2700mg/日給藥組比1800mg/日給藥組的效果好(P<0.1;U測試、P<0.05;Fisher直接概率法)。雖然2700mg/日給藥組對血小板凝集的整個體改善度高,但其差值沒有意義(U測試、Fisher直接概率法)。2700mg/日給藥組確認輕度腹瀉1例及輕度胃部不適1例、被評價為輕度副作用,繼續給藥,兩組的全安性都很高。

        上市前比較試驗

        閉塞性動脈硬化癥

        試驗設計:隨機、雙盲、藥物對照、并行組間比較。試驗方法:雙模擬法。Epadel給藥組:經口給藥6周,1800mg/日,分3次(早中晚各600 mg)。鹽酸噻氯匹定給藥組:經口給藥6周,500mg/日,分3次(早晚各200 mg,中午100mg),淘汰已接受外科治療4周以上、藥物治療1周以上的的病例。

        結果:主治醫生判定兩組之間在整體改善度、安全度及有用度方面不存在有意義的差異(Wilcoxon秩和檢驗)。在改善度方面,小組委員會傾向于Epadel給藥組效果好Wilcoxon秩和檢驗)

          Epadel在整體改善程度上,改善以上的改善率為54.9%,在安全度上,安全、接近安全的結合安全率為96.4%。潰瘍面積縮小以上的好轉為53.5%、肉芽性狀改善以上的好轉為50.0%。另外,安靜時疼痛改善以上的好轉為47.4%。副作用是10.8%(9/83 例)被確認。

        高脂血癥

        試驗設計:隨機、雙盲、藥物對照、并行組間比較。對象:高脂血癥患者253例(Epadel給藥組:128例,克利給藥組:125例)。

        試驗方法:前觀察期間:給予安慰劑4周,

                治療期間:(雙模擬法)Epadel給藥組:經口給藥16周,1次900mg,1日3次,②克利給藥組:經口給藥16周,1次200mg,1日3次。

        后觀察期間:給予安慰劑4周

        結果:Epadel高脂血癥的臨床效用媲美克利U測試、Fisher直接概率法)。Epadel在整體改善程度上,改善以上的改善率為50%,在安全性上,92%的例癥是被評價為安全的。給藥前值異常病例(220mg/dL以上)的總膽固醇值下降了5%,甘油三酯下降了13%,顯示為有意義的下降(Wilcoxson 1)。另外,副作用是10.5%(12/114 例)被確認。根據以上結果,可以確認本劑的有用性。

        上市后臨床試驗

        持田公司參與了Epadel上市后的一項長期、大規模臨床試驗,JEIIS試驗(日本EPA血脂干預研究)匯集了日本2900個醫學機構的18645例患者的資料。大部分是應用普伐他汀10mg或辛伐他汀5mg治療的患者,其中有9326例也接受每天1800mgEpadel。下圖為Epadel組與對照組血脂水平的改變。()主要分析

        在有效性評價對象18645例(Epadel組;9,326 例、對照組:9,319 )中,冠脈事件Epadel262 例(2.8%)、對照組324 例(3.5%)被確認,風險比(HR)是0.8195%置信區間(CI)0.690.95),Epadel組比對照組有意義的減少了19%(p0.011)。冠心病死亡在Epadel29 例(0.3%)、對照組31 例(0.3%)被確認,HR是0.9495CI0.571.56p=0.812),總死亡在Epadel286 例(3.1%)、對照組265 例(2.8%)被確認,HR是1.0995CI0.921.28p=0.333),兩者都沒有顯著的差異。

         

         

        () 輔助解析

        一次預防患者的JELIS輔助解析

        JELIS主要分析冠狀動脈疾病既往沒有一次預防患者14,981 例(Epadel組;7,503例、對照組:7,478 例),主要冠脈事件發病率的上升和多項危險因素(高膽固醇血癥、肥胖、高甘油三酯(TG)血癥或低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥、糖尿病、血壓高)的增加有直接關系,由LDL-C以外的危險因素的重積看,主要冠脈事件發病率明顯增加。其中,伴有低HDL-C的高TGHDL-C40mg/dL 及びTG150mg/dL)是一個強大的危險因素。不論危險因素數量的關系,Epadel組比對照組主要冠脈事件發病率低。伴有低HDL-C的高TG的高危險群,由于給予Epadel主要冠脈事件發病率被了53%HR0.4795CI0.230.98p0.043)。

         

         

        二次預防患者的JELIS輔助解析

        二次預防患者(合并穩定的缺血性心臟疾病癥例)3,664 例(Epadel組:1,823 例、對照組:1,841例),主要冠脈事件在Epadel158 例(8.7%)、對照組197 例(10.7%)被確認,與對照組相比,Epadel組有意義的減少23%((校正HR0.7795CI0.630.96P=0.017NNT=49))。

        有冠心病介入治療PTCA CABG)既往史的患者895 例(Epadel組:462 例、對照組:433 例)的分析,Epadel組的主要冠脈事件發生率14.7%)比對照組(22.0)是有意義的降低了(校正HR0.6595CI0.480.89P0.007NNT13)。有心肌梗塞既往史的患者1,050 例(Epadel組:548 例、對照組:502 例)的分析,Epadel組的主要冠脈事件發生率15.0%)比對照組(20.1)是有意義的降低了(校正HR0.7395CI0.540.98P0.033NNT19)。在有心肌梗塞既往史的冠心病介入治療患者537 例(Epadel組:290 例、對照組:247 例)中,主要冠脈事件發生率,Epadel15.2%)與對照組24.7%)相比,有意義的降低了(校正HR0.5995CI0.400.87P0.008NNT10)。

        兩組基線血漿中的EPA / AA比值(AA:花生四烯酸)平均為0.6。在對照組中,這個比例沒有改變,但在一年,Epadel組上升至1.3,觀察期內保持在這個水平(P0.001:ANOVA 測試)。把觀察終了時的EPA/AA 比值分成幾乎相同數目的3組,主要冠脈事件發生率,在EPA/AA 比高值(1.06)組比低值(0.55)組低,但沒有顯著差異。心源性猝死或心肌梗塞的發生率,在EPA/AA 比高值組比低值組有意義的低。校正HR0.5895CI0.340.97P0.038

         

         

         

         

         

        腦卒中發病有關的JELIS輔助解析

        基于有無腦卒中既往史把患者分為初發(一次預防)及再發(二次預防),在試驗開始時的危險因素校正后,關于腦卒中發病采用Cox風險比來實施JELIS輔助解析,在一次預防的癥例中腦卒中發病的患者,對照組8,862中有114 例(1.3%)、Epadel組8,841例中有133 例(1.5%),兩組無顯著差異。另一方面,在二次預防的癥例中腦卒中再發病的患者,對照組457例中有48 例(10.5%)、Epadel組485例中有33 例(6.8%),Epadel組中,腦卒中再發病被了20%HR0.8095CI0.640.997P0.047

         

         

        腦卒中再發生率(%)

        在有腦卒中既往史的患者中,腦卒中事件的累積發生率

        關于糖代謝異常合并高膽固醇血癥JELIS輔助解析

        比較糖代謝異常IGM)患者(糖尿病患者及登記時或6個月后空腹血糖值在110mg/ dL以上患者4,565例和血糖正常(NG)患者14,080 例之間的主要冠脈事件發生率。糖代謝異常組比血糖正常組冠脈事件風險比要高(有統計意義),糖代謝異常組比血糖正常組主要冠脈事件發生的風險高。由于給予Epadel,主要冠脈事件發生率在糖代謝異常組下降了22%HR:0.7895CI0.600.998P0.048)、血糖正常組下降了18%HR:0.8295CI0.661.01P0.062)。也在吃魚多的日本人中,確認Epadel能極為有效的糖代謝異常患者主要冠脈事件發生率。

         

         

        末梢動脈疾病(PAD)患者JELIS輔助解析

        JELIS對象患者18,645 例中,有223 末梢動脈疾病(PAD)患者。對照組的主要冠脈事件發生率,在PAD合并例(登記時診斷)及PAD新診斷例比非PAD例要高(有統計意義)(PAD合并例HR1.9795CI1.043.39P=0.039PAD新診斷例HR 2.8895CI1.135.98P=0.030)。在PAD例中,和對照組比較,Epadel組的主要冠脈事件風險比是低的(有統計意義)(HR0.4495CI0.190.97P=0.041),Epadel能降低PAD患者主要冠脈事件發生(有統計意義)。

         

         

        3.Vascepa(icosapent ethyl) 品種研究

        美國Amarin公司研發的Vascepaicosapent ethyl2012FDA批準用于嚴重高甘油三酯血癥患者。

         

        VASCEPA有效成分與日本上市產品Epadel幾乎一樣。為高純度二十碳五烯酸乙酯(EPA-E),含量“不低于96%”,另一種活性成分二十二碳六烯酸(DHA)的含量極低。通用名稱:icosapent ethyl 規格:1G劑型:膠囊

        “Vascepa的獲批代表了針對嚴重高甘油三脂血癥患者的重大新型治療選擇的引入。在由Amarin實施的名為MARINE的臨床試驗中,Vascepa能夠顯著降低以安慰劑校正的甘油三酯水平,而沒有升高低密度脂蛋白膽固醇水平”Amarin公司首席執行官Joseph Zakrzewski表示。

        審批主要是基于為期12周的階段MARINE試驗的有效性和安全性資料。這是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行設計的臨床試驗,在空腹甘油三酯水平極高(介于500 mg/dL和 2000 mg/d之間)患者中間開展。在基線期,25%患者聯合使用他汀類治療,28%患者患有糖尿病,39%患者甘油三酯水平>750 mg/dL。4 g劑量的Vascepa治療組患者在接受12周治療后甘油三酯中位水平降低了33%,與安慰劑對照組相比具有統計學意義(P<0.001),其低密度脂蛋白膽固醇水平相對于安慰劑對照組未升高。與基線期相比,Vascepa 4g/d 還可以顯著性降低非HDL-C(總膽固醇減去好膽固醇)、總膽固醇(TC)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、載脂蛋白B(Apo B),降幅分別為18%、16%、29%、9%。
          Vascepa治療患者常見的不良反應(發生率>2%,并且高于安慰劑組)為關節痛(Vascepa 2.3% vs.安慰劑 1.0% )。

        使用的限制:(1)尚未確定有嚴重高甘油三酯血癥患者中VASCEPA對胰腺炎的風險的影響。(2)尚未確定有嚴重高甘油三酯血癥患者中VASCEPA對心血管死亡率和發病率的影響
          劑量和給藥方法VASCEPA的每天劑量是4 g每天服粒2膠囊每天2次與食物。 

        Amarin正尋求FDA單獨批準Vascepa用于使用他汀類藥物的高甘油三酯患者,也就是ANCHOR試驗所研究的人群。ANCHOR試驗發表在《美國心臟病學雜志》上。值得注意的是,在ANCHOR試驗中,在他汀類藥物中每天添加4g Vascepa 12周治療可降低TG 21.5%, non-HDL-C 13.6%, LDL-C 6.2%, Apo B 9.3%, LP-LPA2 19%, hsCRP 22%。所有這些改變與對照組相比,均有統計學意義。

        Amarin近推進的另外一項隨機試驗,即“EPA治療減少心血管事件—干預試驗(REDUCE-IT)”,在該試驗中,Vascepa被添加到接受他汀治療的甘油三酯升高伴冠狀動脈疾病或CAD風險因子的“高危”患者治療中,其主要終點包括心血管事件率。REDUCE-IT試驗在以美國為主的全球約300個地方進行,并其目標登記人數為8000左右,計劃用6年時間完成。
        4.Lovaza品種介紹 

        Lovaza是葛蘭素史克藥廠以16.5億美元現金收購私人公司Reliant Pharmaceuticals,獲得心臟病治療藥物Lovaza的所有權。2005年FDA批準為飲食輔助藥物以降低成年患者的甘油三酸脂(500 mg/dL)水平。Lovaza 每膠囊1克,含有 465 mg EPA,375 mg DHA。此外,還含4 mg α-tocopherol,甘油,明膠和純凈水

        該產品早1994年首次在挪威批準,已在世界幾十個國家上市,其他名稱 (Omacor; Seacor; Esapent; Eskim, Zodin; TAK-085)。在歐洲和亞洲的某些國家該藥用于治療高甘油三酯血癥,可作為心肌梗塞后二線預防藥。

         

        在一項臨床試驗中,LOVAZA 每天4克與對照組比增加LDL-C 水平見下表。

         

         

         

         

         

         

         

         

        高甘油三酯(200 to 499 mg/dL)患者接受LOVAZA +辛伐他汀與辛伐他汀對照研究血脂變化 

         

        BL = 基線 (mg/dL); EOT = 治療結束 (mg/dL); Median % Change自基線的平均百分比變化; Difference 組間差異。

        在涉及11324患者的GISSI-P研究中, Omacor? 也顯示增加LDL-C 水平。

        治療組與對照組脂質水平改變

         

        Vascepa作用機制Epadel藥理藥效

        Vascepa作用機制

         研究提示EPA減低肝非常低密度脂蛋白甘油三脂(VLDL-TG)合成和/或分泌和增強從循環VLDL顆粒清除TG。潛在的作用機制包括增加β-氧化;酰基輔酶A:1 , 2-甘油二酯酰基轉移酶(DGAT) 的;減低肝臟中脂質生成;和增加血漿脂蛋白脂肪酶活性。 僅含EPA的Vascepa可能并不升高低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平,推測機制可能是EPA對LDL的氧化作用低于EPA/DHA制劑。

        Epadel藥理藥效

        1.降血脂作用

        1)降低高血脂癥患者的血清總膽固醇及血清甘油三酯(有統計意義)。2)在高膽固醇飼料誘發高脂血癥動物(大鼠、兔)、含酪蛋白的飼料誘發或三硝基甲苯誘發高脂血癥大鼠、普通飼料動物(大鼠、倉鼠)中顯示降低血脂的作用。3)經口給藥大鼠,脂蛋白中EPA含量增加,而且,促進脂蛋白從血中消失。(4)顯示從腸道吸收膽固醇、在肝臟的生物合成活性、促進向膽汁中的異化排泄作用。

        5)顯示從腸道吸收甘油三酯、在肝臟的生物合成活性及從肝臟的分泌、血漿脂蛋白酸活性增加作用。

        2. 抗血小板作用

        1)在各種血栓性、動脈硬化性疾病患者中,各種聚集誘導劑誘導的血小板聚集、同樣血小板粘著能力2)主要是使血小板膜磷類脂體中的EPA含量增加,通過競爭性的血小板膜的花生四烯酸代謝血栓素A2產生,來血小板凝集3)膠原蛋白誘導的血小板聚集(兔子)。(4)在大鼠、兔子及人,膠原蛋白、ADP、花生四烯酸誘導的血小板聚集。(5)觀察到大鼠胸部大動脈血管壁的前列環素樣物質產生的不變或增加。

        3. 動脈的擴展性保持作用

        1)在高膽固醇飼料養的兔子,對離體大動脈的擴展性的惡化顯示作用,保持相當于普通飼料飼養兔子大動脈同等的擴展性

        2)高膽固醇飼料養兔子的胸部大動脈及大腿動脈的脈搏速度(PWV)的增大,其PWV值與普通飼料飼養兔子幾乎相同程度。

        3)高膽固醇飼料養兔子大動脈的中膜平滑肌細胞密度及彈性蛋白含量降低,并且,平滑肌中游離膽固醇的蓄積,內膜平滑肌細胞的增殖。

        4. 對各種動脈閉塞性疾病模型的影響作用

            經口投藥,基于花生四烯酸靜注誘發血栓形成的猝死(大鼠),對動靜脈分流的血栓閉塞(大鼠)、鞣花酸誘發血栓(兔子),血栓形成。另外,月桂酸誘發末梢壞疽(大鼠)的進行

        6.二十碳五烯酸乙酯市場分析

        二十碳五烯酸乙酯為活性成分的藥品Vascepa及Epadel適應癥有:1.動脈硬化性閉塞癥,每次600mg,每日三次;2.高脂血癥,每次900mg,每日二次到每次900mg,每日三次3.極高甘油三酯癥,每次2g,每日二次。2011年美國冠心病和其他動脈硬化性疾病二級預防指南中應用ω-3脂肪酸的推薦劑量定為每天一克。日本動脈硬化性疾病預防指南2007版。對于高危險的脂質異常癥要考慮適當投予EPA

        此外以二十碳五烯酸乙酯二十二碳六烯酸乙酯為活性成分的藥品Lovaza適應癥:1.治療高甘油三酯血癥,2.作為心肌梗塞后二線預防藥。

        國內近年衛生部在全國范圍內進行的中國居民營養與健康狀況調查顯示,18歲以上居民總血脂異常率為18.6%,全國患者總人數達1.6 億。其中高膽固醇血癥占2.9%,另有3.9%的人血膽固醇邊緣升高,而高甘油三酯血癥的高達11.9%,可見二十碳五烯酸乙酯在中國具有大量適合人群。

        中國居民營養與健康狀況調查表

         

        另外下肢動脈硬化閉塞癥的發病率約10%。隨著年齡的增長, 其發病率呈上升趨勢, 70 歲以上人群的發病率在15%-20%。下肢動脈硬化閉塞癥與高血脂、高血壓、糖尿病和吸煙等危險因素密切相關,60%-80%的下肢動脈動脈硬化閉塞癥病人至少有一支冠狀動脈病變, 12%- 28.4% 合并頸動脈狹窄。下肢動脈硬化閉塞癥的預后較差, 其中間歇性跛行病人5年病死率約30%,而靜息痛、潰瘍和壞疽的下肢缺血病人5 年病死率達70%, 主要死亡原因是冠心病和腦血管疾病。

        血脂異常是心血管系統最重要的危險因素之一。

        目前血脂異常特別是高膽固醇血癥的防治意識和水平得到了顯著的提高心血管疾病的發病風險得到了大幅降低。但血脂異常患者即使經過大劑量他汀強化降膽固醇治療后仍面臨很高的心血管剩留風險,而在2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征和/或心血管病患者中,甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低是構成心血管剩留風險的主要血脂異常表型。

        北京地區1992-2002年間35-44歲青年人10年間TG水平平均升高50.3%,高TG血癥患病率由1992年的13.3%升至2002年的30.2%,增幅127.1%。然而另一項針對北京居民的調查卻發現TG異常的知曉率僅為13.95%。上述資料提示,我國居民中高TG血癥的流行趨勢非常嚴重。 2008-2009的血脂水平調查發現健康體檢人群中高TG血癥和(或)低HDL-C血癥檢出率達38.9%,其中單純高TG血癥患病率約為20%。我國人群的TG水平逐年上升,高TG血癥具有患病率高、知曉率很低,治療率和控制率更低的特點。

        國內外近期發表的關于高TG血癥的循證醫學證據指出TG增高是心血管疾病剩留風險的重要組分,與動脈粥樣硬化性疾病可能存在密切關系。TG增高還可能通過直接或間接激活一系列致炎基因和炎性細胞因子,介導內皮受損和氧化應激反應,促進動脈粥樣硬化病變的發生和進展。此外,TG增高還可激活因子VII,并刺激纖溶酶原激活物劑的基因表達和蛋白合成,增加血栓栓塞事件的風險。TG每升高1 mmol/L,男性和女性冠心病事件風險分別升高12%和37%。TG增高可能是視網膜硬性滲出和黃斑病變、增生性視網膜病變的重要致病因素,且視網膜病變嚴重程度與TG水平呈正相關。此外,高TG血癥也可促進白蛋白尿進展及糖尿病腎病的發生發展。高TG血癥不僅與上述大血管及微血管風險密切相關,極高水平(≥1000 mg/dl)的TG還顯著增加急性胰腺炎的發病風險。

        目前臨床上運用的降血脂藥主要包括他汀類、煙酸類、貝特類、膽酸螯合劑類、多烯類以及各種復方制劑。他汀類藥物占據調血脂藥市場的主導地位,占約2/3的份額。他汀類藥可降低血中膽固醇水平,而二十碳五烯酸乙酯既降低血液中總膽固醇水平又降低血液中甘油三酯,因此二十碳五烯酸乙酯可與他汀類聯合使用,市場前景十分誘人。

        國內市場

        在國內2011年國內樣本醫院用藥顯示北京百慧生化制藥有限公司的產品占據99%的份額,海力生制藥占不到1%,樣本醫院用藥金額為1200多萬元。2012年上海東海制藥股份開始有產品進入醫院。這在目前國內藥品同質化競爭非常激烈的情況下,多烯酸乙酯這種由于技術門檻的提高而“壟斷”生產的情況可謂鳳毛麟角。


         

            業內營銷專家指出,雖然一些大醫院的專家對國外大規模研究的循證醫學證據比較了解,對提高標準后的多烯酸乙酯比較認可,但廣大的臨床醫生對多烯酸乙酯的認識大多還停留在“魚油”保健品的概念上,因此,臨床學術推廣任重道遠。但從另一個角度看,這個品種是極具市場潛質的。

        國外市場

        持田公司的產品Epadel2009年銷售收入5億美元。

        Vascepa 原料藥購買自日本Nisshin Pharma, Inc.Vascepa2013年銷售額預計$114 million。未來市場預計如下圖。

         

        Lovaza2005年在美國上市,2007年前9個月銷售額達到2.06億美元,較上年同期增長逾一倍。2010年美國銷售額8.86億美元,2011年達9.13億美元。下圖為葛蘭素史克公司以及武田公司的Lovaza/Omacor產品在美國和日本的銷售預計。

         

         

         

        7.二十碳五烯酸乙酯優勢

            源自魚油的藥品在有效成分上的差異見下表。

        產品名稱

        Epadel

        Vascepa

        Lovaza

        多烯酸乙酯

        有效成分

        高純度二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)

        含少量二十二碳六烯酸乙酯(DHA-E)

        高純度EPA-E,基本不DHA-E

         

        高純EPA-E與DHA-E,84%以上,DHA-E:EPA-E

        約為1:1.24

        高純EPA-E與DHA-E,84%以上,

        DHA-E:EPA-E值約為1-0.4

        EpadelVascepaLovaza(Omacor)相比,不升高LDL-C水平,不會抵消降LDL-C治療的益處,DHA的去除還可去掉魚腥的氣味和味道,具有更好的口感

        VascepaLovaza治療極高甘油三酯(大于500 mg/dL)患者各項血脂指標的改變

         

        Vascepa正等待FDA批準新的適應癥,用于使用他汀類藥物的高甘油三酯200<TG<499 mg/dL患者。而Lovaza由于升高LDL-C水平,未被批準。

        在上市后的臨床應用中,發現Epadel 可有效降低TGs.此外,日本EPA脂質干預研究(JELIS)顯示Epadel與他汀類藥物合用,比他汀類藥物單用,可降低心血管事件19% 。在這項研究亞組中,甘油三酯水平150 mg/dL (平均269 mg/dL )HDL-C40 mg/dL的患者Epadel與他汀類藥物合用,比他汀類藥物單用降低心血管事件53%。

        給予Epadel的糖代謝異常組(糖尿病患者及登記時或6個月后空腹血糖值在110mg/ dL以上患者血糖正常組主要冠脈事件發生率在糖代謝異常組下降了22%。而阿托伐他汀與Omega-3 EE90(Omacor)降低糖尿病患者風險析因研究(Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in DiabetesAFORRD)未能證實ω-3脂肪酸(2 g/d)聯合他汀可降低糖尿病患者心血管風險。

        8.二十碳五烯酸乙酯專利技術

         

        河北海德生物技術有限公司介紹;

        河北海德生物科技有限公司與2013年10月28日在灤州市行政審批局設立;注冊地為河北省唐山市灤州經濟開發區日月潭道009號;注冊資本一億七千萬元整;法定代表人何守盈;主要經營范圍是常用中藥標準品提取物、生物制品原材料、生物醫藥中間體、天然植物提取物、動物提取物(不含危險化學品及應取得審批的項目)的研究、開發、生產與銷售;保健食品、魚油提取物及制品的研發、生產、銷售;網絡平臺服務;預包裝食品銷售;生物技術的研究推廣服務、精細化工產品的技術開發、技術培訓、儀器分析、工業制備色譜設備、化工設備、醫藥設備的生產、銷售、安裝、維修等。

        公司擁有土地100畝,房屋建筑面積40800.28平方米。截止2018年年底,總資產26774.7萬元,其中固定資產10073萬元、流動資產11195萬元、總負債10717萬元、所有者權益1606萬元、資產負債率40% 、實現銷售收入2540萬。現有職工人數及外聘人員120人,其中博士生3人、研究生6人、本科生20人、專科生30人。員工中具有高級職稱的5人、中級職稱的15人、初級職稱的18人。

         

        美國納幕爾杜邦公司申請的專利200880118875.4實質審查的生效),描述了工程化的含油酵母解脂耶氏酵母菌株,該菌株能夠生產在總油級分大于50重量%的二十碳五烯酸[“EPA”],這是一種ω-3多不飽和脂肪酸。這些菌株過表達異源Δ9延伸酶、Δ8去飽和酶、Δ5去飽和酶、Δ17去飽和酶、Δ12去飽和酶和C16/18延伸酶,并且任選地過表達二酰基甘油膽堿磷酸轉移酶。也描述了優選的基因敲除菌株。來自優化的解脂耶氏酵母菌株的生產宿主細胞、用于在所述宿主細胞中生產EPA的方法、和包含EPA的產物是受權利要求書保護的。

        9.二十碳五烯酸乙酯專利分析

        持田公司Epadel1990年在日本上市,當時中國尚未對化合物授予專利,因此二十碳五烯酸乙酯在國內無化合物專利。檢索到與二十碳五烯酸乙酯相關的五件專利申請。

        持田公司在國內申請的專利200680024615.1提供用于預防心血管事件發病和/或再發的組合物,其中全部脂肪酸及其衍生物中的十碳五烯酸乙酯含量比為96.5重量%以上,組合物特征在于,與3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A劑聯用,該專利在實審中,后來持田公司提出分案申請201110449012.9,明確組合物有效成分為二十碳五烯酸乙酯3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A劑。

        持田公司在國內申請專利200680052489.0提供用于預防中風復發的組合物,其中全部脂肪酸及其衍生物中的二十碳五烯酸乙酯含量比為96.5重量%以上,組合物特征在于,與3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A劑聯用,該專利在實審中,后來持田公司提出分案申請201210230110.8,明確組合物有效成分為二十碳五烯酸乙酯3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A劑。

        持田公司在國內申請專利200980126431.X提供血脂異常癥的安全且的改善或治療藥物及其使用方法并用選自EPA、其可藥用的鹽和酯中的至少一種,和煙酸或其可藥用的煙酸衍生物作為有效成分

        Amarin公司在國內申請的二十碳五烯酸乙酯相關專利00803202.5,該專利提供一種含有適宜于吸收形式的EPA藥物制劑,其中該制劑所含的所有脂肪酸中該形式EPA的含量高于90%,優選高于95%,而其中的DHA含量低于5%,優選低于3%,此制劑可用于治療精神性或中樞神經疾患且可與用于治療精神性或中樞神經疾患的其他傳統藥物一起給藥,以提高它們的或降低它們的副作用。目前該專利未繳年費專利權終止后來Amarin公司提出分案申請提供200510109752.2該專利提供一種含有適宜于吸收形式的EPA藥物制劑,其中該制劑所含的所有脂肪酸中該形式EPA的含量高于90%,優選高于95%,而其中的DHA含量低于5%,優選低于3%,此制劑可用于治療精神性或中樞神經疾患且可與用于治療精神性或中樞神經疾患的其他傳統藥物一起給藥,以提高它們的或降低它們的副作用。目前該專利申請公布后的視為撤回

        Amarin公司在國內申請的二十碳五烯酸乙酯相關專利201080024932.X涉及包括多不飽和脂肪酸的藥物組合物以及使用其治療或預防心血管相關疾病的方法。其中藥物組合物乙基EPA的含量至少95%,少于0.3%DHA或基本不包括DHA。

        Amarin公司在國內申請的二十碳五烯酸乙酯相關專利201080035913.7,提供在相伴他汀類療法的對象中降低甘油三酯、沒有增加LDL-C水平的組合物和方法

        持田公司Epadel專利情況見下表

        專利題目

        Publication details

        類型

        Self-emulsifying composition of 3 fatty acid

        WO-2010134614 ( 22-MAY-2009 )

        Formulation

        Therapeutic agent for hepatitis C

        WO-2010038796 ( 30-SEP-2008 )

        Component of Combination; New use

        Therapeutic agent for ANCA-related vasculitis

        WO-2010021385 ( 22-AUG-2008 )

        New use

        Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for cannabinoid receptor-related disease

        WO-2010018856 ( 13-AUG-2008 )

        New use

        Ameliorating or therapeutic agent for dyslipidemia

        WO-2010004982 ( 07-JUL-2008 )

        Component of Combination

        Prophylactic/ameliorating or therapeutic agent for non-alcoholic steatohepatitis

        WO-2009154230 ( 17-JUN-2008 )

        Component of Combination

        Composition for preventing the occurrence of cardiovascular event in multiple risk patient

        WO-2007142118 ( 31-MAY-2007 )

        New use

        Composition for prevention of recurrence of stroke

        WO-2007091338 ( 07-FEB-2006 )

        New use

        Preventive/therapeutic agent for Alzheimer's dementia

        WO-2007064010 ( 02-DEC-2005 )

        Component of Combination

        Composition for prevention of occurrence of a cardiovascular event

        WO-2007007686 ( 08-JUL-2005 )

        New use

        Neurotization promoting agent

        WO-2006090745 ( 22-FEB-2005 )

        General interest

        Amarin公司Vascepa專利情況

        Company

        Title

        Publication details

        Type

        Amarin Pharmaceuticals Inc [Valeant Pharmaceuticals International Inc]

        Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease

        WO-2011109724 ( 04-MAR-2010 )

        New use

        Amarin Pharmaceuticals Inc [Valeant Pharmaceuticals International Inc]

        Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy

        WO-2010147994 ( 15-JUN-2009 )

        New use

        Amarin Pharmaceuticals Inc [Valeant Pharmaceuticals International Inc]

        Stable pharmaceutical composition and methods of using same

        WO-2010127103 ( 29-APR-2009 )

        Formulation

        Amarin Corp plc

        Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same

        WO-2010127099 ( 29-APR-2009 )

        Component of Combination

        Amarin Pharmaceuticals Inc [Valeant Pharmaceuticals International Inc]

        Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia

        WO-2010093634 ( 10-FEB-2009 )

        New use

        Amarin Corp plc

        Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same

        WO-2010028067 ( 02-SEP-2008 )

        Component of Combination

        Amarin Neuroscience Ltd [Amarin Corp plc]

        Treatment for severe melancholic depression with EPA

        WO-2006067362 ( 23-DEC-2004 )

        New use

        Laxdale Ltd [Amarin Corp plc]

        Treatment of Huntington's disease with EPA

        WO-2004050913 ( 02-DEC-2002 )

        New use

        Laxdale Ltd [Amarin Corp plc]

        Eicosapentaenoic acid (EPA) for treating anorexia nervosa (AN) and bulimia

        WO-2004024136 ( 16-SEP-2002 )

        New use

        Laxdale Ltd [Amarin Corp plc]

        Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders

        WO-00044361 ( 27-JAN-1999 )

        Formulation

        Individual; Scotia Holdings plc

        Pharmaceutical Preparation Comprising Eicosapentaenoic Acid And/Or Stearidonic Acid

        WO-09816216 ( 11-OCT-1996 )

        Product

        Scotia Holdings plc

        Triglycerides.

        EP-00611569 ( 27-JAN-1993 )

        Product

        Scotia Holdings plc

        Formulations Containing Unsaturated Fatty Acids.

        EP-00609078 ( 27-JAN-1993 )

        Formulation

         

        10.二十碳五烯酸乙酯開發建議

        從國內血脂異常發病率情況看,二十碳五烯酸乙酯在中國具有大量適合人群。從二十碳五烯酸乙酯適應癥看,適應癥廣,并被美、日、歐相關疾病指南推薦使用,且與同類產品相比具有一定的優勢。二十碳五烯酸乙酯國外市場前景良好,國內無該產品上市,目前國內醫院市場基本由北京百慧生化制藥有限公司的產品壟斷,由于國內降脂藥市場主要由他汀類產品主導,而二十碳五烯酸乙酯他汀類產品的聯合使用更能降低心血管事件,因此二十碳五烯酸乙酯可搭乘他汀類產品的便車,獲得良好的市場效益。人們食用魚油保健品多年,無重大的不良反應,二十碳五烯酸乙酯作為藥品,安全性更有保障。

        持田公司Epadel1990年在日本上市,當時中國尚未對化合物授予專利,因此二十碳五烯酸乙酯在國內無化合物專利。從持田公司及Amarin公司在中國申請的專利看,對二十碳五烯酸乙酯進行3.1類新藥開發不受專利限制。

        新西蘭的Photonz 公司采用其專有的微藻發酵技術生產乙基EPA生產過程繞過魚油和任何關聯的有毒害的污染物,具有許多優勢:可持續性、安全性、可追溯性、一致性、規模性和無動物源性,產品純度已達97%。目前該公司正在尋求合作伙伴和推廣產品,如果該公司的乙基EPA的原料能夠符合國內注冊的要求,我們采購并進行制劑開發,會加快產品上市速度。

        從長遠來看,多不飽和脂肪酸的發酵生產是方向,現已列入國家高技術研究發展計劃(863計劃)生物和醫藥技術領域2014年備選項目征集指南中營養化學品生物合成技術部分。

        二十碳五烯酸乙酯是有市場前景和治療優勢的品種,建議進行開發。

         

         

         

        河北海德生物科技有限公司,

        崔萬臣,


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